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  前  言  

2019年12月，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布第9版《全球糖尿病地圖》。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)共有約4.63億糖尿病患者，絕大多數(shù)為2型糖尿病患者。2019年我國(guó)糖尿病患者約為1.16億人，其中成年人糖尿病患病率12.8%，預(yù)計(jì)到2040年我國(guó)糖尿病患者數(shù)量將達(dá)到1.5億人。

另外，我國(guó)糖尿病未診斷率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過發(fā)達(dá)國(guó)家（美國(guó)36.4%、歐洲37.9%）達(dá)63.3%，并高于世界平均水平（50.1%）。

目前我國(guó)糖尿病防治工作還存在很大的提升空間，降糖藥市場(chǎng)潛力較大。

  什么是GLP-1？

GLP-1即胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1），是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，其受體的激動(dòng)劑（GLP-1RA）屬于腸促胰素類藥物。

由于GLP-1具有調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞、降低體重、抗炎降脂降壓、保護(hù)心血管等多重生理作用，同時(shí)能夠智能化降糖，可以彌補(bǔ)胰島素和普通口服降糖藥的缺陷，避免低血糖的發(fā)生。

GLP-1發(fā)揮作用依賴于其受體——GLP-1R。在胰腺α細(xì)胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β細(xì)胞中，GLP-1可促進(jìn)胰島素的分泌，二者共同降低血糖，這使得GLP-1R成為治療糖尿病的重要靶點(diǎn)之一。

  GLP-1RAs作用機(jī)制  

糖尿病已經(jīng)成為威脅人類生命健康的最大危害之一，以2型糖尿?。═2D）為主。我們都知道，糖尿病最典型的特征就是血糖的異常升高。

胰島素（Insulin）是人體中天然的降血糖物質(zhì)，而胰高血糖素（Glucagon）則是升血糖物質(zhì)，二者相互制衡，調(diào)控體內(nèi)血糖的平衡，當(dāng)這種平衡被打破，則會(huì)出現(xiàn)高血糖。

當(dāng)然，事實(shí)遠(yuǎn)非這么簡(jiǎn)單，參與血糖調(diào)控的因素千千萬(wàn)，今天我們要介紹的是胰高血糖素樣肽1（GLP-1），它的發(fā)現(xiàn)開辟了糖尿病治療的一條大道。

GLP-1RAs可通過多種機(jī)制作用于多個(gè)器官來(lái)達(dá)到降血糖、減體重、心血管獲益、腎臟保護(hù)等生物學(xué)作用。

降糖作用主要表現(xiàn)在：

1、刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌；

2、減少肝糖原分解，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成；

3、抑制食欲，增強(qiáng)飽腹感；延緩胃排空；

4、改善β細(xì)胞功能；

5、增強(qiáng)胰島素敏感性。

在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）治療中，F(xiàn)DA和EMA均將GLP-1RAs列為在口服降糖藥物或基礎(chǔ)胰島素治療效果不佳時(shí)聯(lián)合治療的選擇。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）將其列為可用于二線治療的藥物。

除了T2DM，GLP-1RAs也被考慮用于治療其它生活方式引起的疾病，例如糖尿病前期（Prediabetes）、肥胖癥（Obesity）、肝臟疾?。ɡ绶蔷凭灾拘愿窝?，NASH）、神經(jīng)退行性疾病（Neurodegenerative diseases）等。

  GLP-1靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)    

1、GLP-1具有與胰島素類似降糖功效，而GLP-1是以血糖依賴的形式降糖的，因此發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)極低。大多數(shù)2型糖尿病患者是肥胖患者，在胰島素注射治療中伴隨的體重進(jìn)一步增加，會(huì)加劇患者機(jī)體代謝紊亂以及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，而導(dǎo)致的死亡風(fēng)。而GLP-1不僅沒有胰島素治療伴隨的增加體重的副作用，還有減肥功效。

2、GLP-1具有心血管保護(hù)功能，心血管獲益為長(zhǎng)期GLP-1治療提供了卓越的臨床依從性，這是胰島素和其他口服降糖藥所不具備的優(yōu)勢(shì)。

3、GLP-1RA獨(dú)特的葡萄糖濃度依賴降糖機(jī)制使其發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。臨床研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽和司美格魯肽的低血糖風(fēng)險(xiǎn)均極低。

4、GLP-1RA可以帶來(lái)心血管、血壓、血脂、體重方面的改善，特別是在多項(xiàng)心血管結(jié)局研究（CardiovascularOutcomesTrials,CVOT）中，利拉魯肽和度拉糖肽表現(xiàn)出的良好心血管獲益。

  目前上市藥品  

從2005年首個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）艾塞那肽獲得FDA批準(zhǔn)到口服司美格魯肽上市，GLP-1受體激動(dòng)劑已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)次迭代。如今全球已有超過10款上市。

GLP-1RA已成為全球最暢銷降糖藥，市場(chǎng)份額僅次于胰島素，正在加速實(shí)現(xiàn)胰島素市場(chǎng)替代。而在中國(guó)，由于GLP-1RA短期內(nèi)受市場(chǎng)認(rèn)知度不足和費(fèi)用較高影響，占比還較低，潛力更大。

隨著GLP-1類藥物在指南中的地位不斷提高以及醫(yī)保支付力度加強(qiáng)，已有6款GLP-1RA被納入醫(yī)保目錄，中國(guó)GLP-1藥物市場(chǎng)份額將會(huì)快速提升。

目前，全球共有8款單獨(dú)使用的GLP-1R激動(dòng)劑獲批上市，主要用于治療糖尿病和肥胖。

其中有2款來(lái)自中國(guó)，一個(gè)是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一個(gè)是仁會(huì)生物的貝那魯肽（Beinaglutide），分別于2019年和2016年在國(guó)內(nèi)獲批上市。

這些激動(dòng)劑大致可分為兩類，一類是GLP-1衍生物，包括貝那魯肽（Beinaglutide）、利拉魯肽（Lilaglutide）、阿必魯肽（Albiglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）和杜拉魯肽（Dulaglutide），另一類是艾塞那肽衍生物，包括利司那肽（Lixisenatide）和聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）。

短期來(lái)看，國(guó)內(nèi)GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物的市場(chǎng)空間有限。但作為降糖藥物的重要研發(fā)方向，搶占市場(chǎng)先機(jī)很重要。

目前，國(guó)內(nèi)已有多家在申請(qǐng)利拉魯肽上市,杭州九源基因司美格魯肽的研發(fā)已經(jīng)到臨床III期。

  總 結(jié)  

目前，全球GLP-1受體激動(dòng)劑研發(fā)適應(yīng)癥已從2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病及糖尿病并發(fā)癥等諸多領(lǐng)域。

隨著三代胰島素專利的相繼到期，生物類似藥競(jìng)爭(zhēng)或?qū)?dǎo)致胰島素市場(chǎng)份額下降，GLP-1有望成為糖尿病市場(chǎng)的未來(lái)主力之一。